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導(dǎo)言：基于大規(guī)模數(shù)據(jù)和計算機(jī)技術(shù)，探究活性原料的作用靶點、通路等分子間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，為了原料研發(fā)提供更加精準(zhǔn)、高效的解決方案。

近年來，以中藥提取物為主要活性成分的美容化妝品越來越受到廣大消費者的青睞，在《化妝品監(jiān)督管理條例》中也明確表示：“鼓勵和支持運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，結(jié)合我國傳統(tǒng)優(yōu)勢項目和特色植物資源研究開發(fā)化妝品。”

但由于中藥成分復(fù)雜，很難完全了解這些具有多種活性成分的中藥是如何發(fā)揮其美容作用的。目前，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已廣泛應(yīng)用于中藥研究，并被作為探索成分、靶點和藥效之間復(fù)雜關(guān)系的有效工具。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以快速采集中藥的有效成分和潛在靶點，并基于結(jié)果構(gòu)建“中藥-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)互作（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)分析和分子對接等手段，篩選中藥中可能發(fā)揮作用關(guān)鍵成分及作用的核心靶點，并通過計算機(jī)模擬的手段預(yù)測成分與靶點間的結(jié)合情況，更便于發(fā)現(xiàn)和理解中藥發(fā)揮功效的作用成分和作用機(jī)理。

我們以發(fā)表在《Journal of Ethnopharmacology》雜志上題目為 “Explorating the mechanism of Huangqin Tang against skin lipid accumulation through network pharmacology and experimental validation”的文章中網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的部分進(jìn)行舉例說明：

黃芩湯是出自《傷寒論》中的一首常用方劑，由黃芩，白芍，甘草和大棗配伍而成，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯可用于緩解痤瘡的發(fā)生和發(fā)展，是否黃芩湯也能夠通過外用于面部皮膚發(fā)揮中藥復(fù)方多方面多靶點的優(yōu)勢來達(dá)到改善痤瘡的效果仍有待證實。

作者共篩選得到336個黃芩湯的成分和407個皮脂相關(guān)靶點。取交集后得到65個黃芩湯-皮脂共同靶點，如圖1所示。

圖1 | 黃芩湯和皮脂的交集靶點

為觀察成分與靶點間的關(guān)聯(lián)，篩選有效活性成分，作者將黃芩湯作用于皮脂161個成分和65個潛在作用靶點繪制為“中藥-成分-靶點”的網(wǎng)絡(luò)圖，如圖2所示。其中143個成分可以與多個潛在靶點相結(jié)合，表明黃芩湯及其成分可能通過作用于多個靶點，并引起復(fù)雜的藥理學(xué)變化，從而產(chǎn)生綜合效應(yīng)。將化合物與靶點連接線的條數(shù)計算為degree值，degree值排名前10位成分分別是：槲皮素、芹菜素、漢黃芩素、山奈酚、柚皮素、果酸、黃芩素、甘草黃酮A和異甘草素。

圖2 | “中藥-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖

針對作用靶點，作者進(jìn)行了蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析，觀察這些蛋白之間的聯(lián)系，進(jìn)而鎖定關(guān)鍵蛋白。如圖3所示，結(jié)果中共獲得12個高于平均值的核心靶點，包括AKT1、INS、TNF、TP53、IL6、EGFR、RRARA、RXRA、PPARG、SREBF1、IL10和ADIPOQ。我們發(fā)現(xiàn)核心靶點中也包含了如IL-6、TNF-α等炎癥相關(guān)靶點。

圖3 | 蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)圖

針對作用靶點，作者還進(jìn)行了GO分析和KEGG分析（圖4，圖5）。GO功能注釋包括生物過程（BP）、細(xì)胞組分（CC）和分子功能（MF）三方面，其中生物過程結(jié)果顯示，65個交集靶點與脂質(zhì)代謝過程、小分子代謝過程、脂肪酸代謝過程和類固醇代謝過程等顯著相關(guān)，而KEGG分析中，交集基因主要富集在PI3K-AKT信號通路、AMPK信號通路、FoXO信號通路和化學(xué)致癌受體激活等信號通路。

圖4 | GO分析

圖5 | KEGG分析

結(jié)合PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果和GO分析，我們可以看出，黃芩湯可能通過參與調(diào)節(jié)SREBF-1（SREBP-1）以達(dá)到調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成和代謝，同時也可能通過調(diào)節(jié)SREBP-1下游蛋白FAS的參與調(diào)節(jié)脂肪酸合成和代謝。KEGG分析中，現(xiàn)有研究中，PI3K-AKT信號通路更多參與與細(xì)胞凋亡，細(xì)胞損傷等相關(guān)，而AMPK在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，其激活被認(rèn)為是預(yù)防和/或治療代謝性疾病（包括2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖和癌癥）的重要治療靶點，同時已被證明可通過調(diào)節(jié)AMPK/SREBP-1信號通路抑制皮脂積聚，AMPK信號通路可能在黃芩湯調(diào)節(jié)皮脂合成和代謝中發(fā)揮重要作用。在后續(xù)實驗中，作者針對PPI網(wǎng)絡(luò)和KEGG中的結(jié)果進(jìn)行實驗驗證。

除文章內(nèi)容以外，還可進(jìn)行如分子對接等手段進(jìn)一步預(yù)測成分與靶點間的關(guān)系，如圖6所示。

圖6 | 核心成分與目標(biāo)靶點對接示意圖

參考文獻(xiàn)——

Zong K L, Xu K W, Zhang X J, Wang P, Wang Z K, Yang S, Li H J, Ke H, He S S, Hu Y W, Go Y Y, Chan X H F, Wu J X, Huang Q. Explorating the mechanism of Huangqin Tang against skin lipid accumulation through network pharmacology and experimental validation [J]. Journal of Ethnopharmacology, 2023. 313: 116581.